Ингибиторы KRAS G12D Совершают Прорыв: От KRAS G12C К G12D

Ингибиторы KRAS G12D совершают прорыв В истории развития прецизионной онкологии KRAS долгое время считался одним из самых сложных для воздействия онкогенных драйверов.

От KRAS G12C до G12D разработка препаратов против KRAS прошла путь от ковалентного связывания с одной мутацией до применения различных стратегий для преодоления одного из самых труднодоступных лекарственных мишеней в онкологии.

Ключевой прорыв заключается в преодолении ограничений структурной биологии и расширении спектра таргетируемых мутационных подтипов.

С момента открытия в 1980-х годах мутации KRAS были выявлены при широком спектре злокачественных новообразований, включая рак поджелудочной железы, колоректальный рак и немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ).

Однако из-за отсутствия очевидных карманов для связывания лекарств на поверхности белка KRAS и его исключительно высокой способности связывать GTP, KRAS на протяжении десятилетий считался «недоступной для лекарственного воздействия» (Undruggable) мишенью.

Ситуация изменилась в 2021 году, когда был одобрен первый ингибитор KRAS G12C, что наконец позволило преодолеть более чем 40-летний застой в разработке препаратов против RAS.

Этот прорыв не только подтвердил возможность таргетного воздействия на KRAS, но и быстро сместил глобальный фокус исследований на другой ключевой мутационный подтип с более широкой популяцией пациентов и более высокой неудовлетворённой клинической потребностью — KRAS G12D.

Именно поэтому сегодня всё чаще говорят, что Ингибиторы KRAS G12D совершают прорыв: от KRAS G12C к G12D, открывая новый этап развития прецизионной онкологии.

KRAS: ключевой онкогенный драйвер развития множества солидных опухолей

KRAS относится к семейству малых GTPаз RAS и выполняет функцию молекулярного переключателя, регулирующего клеточную пролиферацию, дифференцировку, метаболизм и выживание клеток.

В нормальных условиях KRAS динамически переключается между:

● активным состоянием, связанным с GTP;
● неактивным состоянием, связанным с GDP.

Такой механизм поддерживает баланс клеточной сигнализации.

При возникновении драйверной мутации KRAS способность белка гидролизовать GTP снижается, вследствие чего он остаётся постоянно активированным. Это приводит к непрерывной активации нижестоящих сигнальных путей, включая MAPK и PI3K-AKT, что в конечном итоге способствует развитию и прогрессированию опухоли.

Согласно данным крупных геномных исследований, KRAS является одним из наиболее часто мутирующих онкогенов человека и встречается примерно у 20–25% пациентов с солидными опухолями.

Частота мутаций KRAS при различных видах рака:

Тип опухоли	Частота мутаций KRAS
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC)	около 85–95%
Колоректальный рак (CRC)	около 35–45%
Немелкоклеточный рак лёгкого (NSCLC)	около 25–35%

Наиболее распространённые подтипы мутаций KRAS включают:

● KRAS G12D;
● KRAS G12C;
● KRAS G12V;
● KRAS G13D.

Среди них KRAS G12D является наиболее распространённой мутацией при раке поджелудочной железы, составляя около 40–45% случаев, что делает её одной из наиболее перспективных мишеней для разработки лекарств.

Ингибиторы KRAS G12D совершают прорыв: от KRAS G12C к G12D — новая глава таргетной терапии

2021 год широко рассматривается как важнейшая веха в истории разработки препаратов против KRAS. После одобрения первого ингибитора KRAS G12C на рынок начали выходить и другие препараты данного класса, впервые доказав, что мутации KRAS могут эффективно подавляться с помощью прецизионной терапии.✨

Основной причиной успеха KRAS G12C стало наличие уникального остатка цистеина в мутированном участке белка.

Эта структурная особенность позволила исследователям создать ковалентные ингибиторы, которые необратимо связываются с KRAS и фиксируют белок в неактивном состоянии, тем самым блокируя передачу сигнала по нижестоящим путям.

Этот прорыв не только изменил подход к лечению пациентов с НМРЛ, несущих мутацию KRAS G12C, но и, что ещё важнее, подтвердил жизнеспособность стратегии прямого таргетирования KRAS.

Однако с точки зрения численности пациентов G12C не является наиболее распространённым подтипом мутации. Наибольшее количество пациентов приходится именно на KRAS G12D.

От G12C к G12D: почему это настоящий технологический скачок?

Несмотря на различие всего в одной аминокислоте, сложность разработки препаратов для G12C и G12D принципиально различается.

Для KRAS G12D характерны:

● отсутствие пригодного участка для ковалентного связывания;
● более труднодоступная структура кармана Switch-II Pocket;
● более сложное обеспечение стабильного связывания препарата;
● повышенная вероятность развития механизмов лекарственной резистентности.

Поэтому стратегия, успешно применённая для G12C, не может быть напрямую перенесена на G12D.

Характеристика	KRAS G12C	KRAS G12D
Мутированная аминокислота	Цистеин (Cys)	Аспарагиновая кислота (Asp)
Возможность ковалентного связывания	Существовать	Не существует
Сложность разработки препарата	Относительно ниже	Значительно выше
Одобренные препараты	Иметь	Пока нет

На протяжении более десяти лет KRAS G12D считался настоящей «финальной задачей» в разработке препаратов против KRAS.

Однако благодаря развитию:

● криоэлектронной микроскопии (Cryo-EM);
● структурной биологии;
● компьютерного моделирования лекарств (CADD);
● ИИ-платформ для поиска молекул;
● технологий нековалентного ингибирования;

разработка препаратов против KRAS G12D начала демонстрировать реальные успехи.

Почему мировые фармацевтические компании активно конкурируют в области KRAS G12D?

KRAS G12D стал одним из самых горячих направлений в онкологической фармацевтике не только благодаря большому числу пациентов, но и потому, что эта мутация часто встречается при опухолях с ограниченными возможностями лечения и неблагоприятным прогнозом, что создаёт огромную неудовлетворённую медицинскую потребность.

Среди всех мутаций KRAS именно G12D наиболее распространена при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC).

Исследования показывают, что при PDAC:

● более чем в 90% случаев выявляются мутации KRAS;
● KRAS G12D составляет около 35–45%;
● KRAS G12V составляет около 20–35%;
● KRAS G12R составляет около 10–20%;
● KRAS G12C составляет лишь 1–2%.

Иными словами, популяция пациентов с KRAS G12D при раке поджелудочной железы более чем в 20 раз превышает популяцию пациентов с KRAS G12C.

Кроме того, рак поджелудочной железы остаётся одной из наиболее агрессивных солидных опухолей с крайне низкой выживаемостью и существенным дефицитом эффективных методов лечения.

Именно поэтому в отрасли широко распространено мнение, что компания, первой добившаяся клинического успеха с ингибитором KRAS G12D, сможет занять стратегически важную позицию на рынке следующего поколения RAS-таргетной терапии.

В этом контексте становится очевидно, что Ингибиторы KRAS G12D совершают прорыв: от KRAS G12C к G12D — это не просто научная концепция, а одно из главных направлений современной онкологии.

Глобальная разработка препаратов против KRAS G12D вступила в ключевую стадию

По состоянию на 2026 год несколько проектов по разработке ингибиторов KRAS G12D уже находятся на стадии клинических исследований.

Сегодня выражение Ингибиторы KRAS G12D совершают прорыв: от KRAS G12C к G12D всё чаще используется для описания стремительного развития этого направления и появления новых клинических данных.

1. MRTX1133: один из наиболее ожидаемых селективных ингибиторов KRAS G12D

MRTX1133 первоначально разрабатывался компанией Mirati Therapeutics, а затем вошёл в портфель разработок Bristol Myers Squibb после её приобретения.

Доклинические исследования показали:

● высокую селективность в отношении KRAS G12D;
● выраженную противоопухолевую активность в моделях рака поджелудочной железы и колоректального рака;
● способность вызывать регрессию опухолей.

В 2024 году препарат вошёл в клинические исследования на людях и в настоящее время находится на ранней стадии подбора дозы.

Следует отметить, что зрелые данные по эффективности пока отсутствуют, поэтому окончательная оценка эффективности и безопасности ещё впереди.

2. RMC-9805: представитель стратегии ингибирования RAS(ON)

Разрабатываемый компанией Revolution Medicines препарат RMC-9805 использует стратегию ингибирования RAS(ON).

В отличие от традиционных ингибиторов, действующих преимущественно на неактивный KRAS, RMC-9805 предназначен для прямого подавления активной формы KRAS G12D, связанной с GTP.

В ранних клинических исследованиях, представленных в 2024–2025 годах, у части пациентов с KRAS G12D-положительным раком поджелудочной железы были зарегистрированы объективные ответы на лечение (ORR), что вызвало значительный интерес в профессиональном сообществе.

Однако объём выборки пока остаётся ограниченным, и окончательная клиническая ценность препарата будет определена результатами последующих регистрационных исследований.

Китайские инновационные фармацевтические компании ускоряют развитие направления KRAS G12D

В последние годы китайские инновационные компании постепенно выходят на передовые позиции в области разработки препаратов против KRAS G12D и начинают занимать заметное место в глобальной конкурентной среде.

Одним из наиболее показательных примеров является компания Hengrui Pharma.

Разработанный ею селективный ингибитор KRAS G12D HRS-4642 получил разрешение на проведение клинических исследований от Национального управления по контролю за лекарственными средствами Китая (NMPA) в 2022 году и считается одним из первых китайских препаратов данного класса, вошедших в клиническую стадию.

Согласно открытым данным, HRS-4642 представляет собой высокоселективный нековалентный ингибитор KRAS G12D, способный блокировать взаимодействие KRAS G12D с нижестоящими белками сигнальных путей, такими как SOS1 и RAF. В настоящее время препарат изучается у пациентов с распространёнными солидными опухолями.

В 2026 году проект также был включён в программу прорывной терапии NMPA для лечения пациентов с KRAS G12D-положительным раком поджелудочной железы.

Помимо HRS-4642, китайские биотехнологические компании активно развивают:

● селективные ингибиторы KRAS G12D;
● пан-KRAS ингибиторы;
● деградаторы KRAS;
● комбинированные подходы с ингибированием KRAS, SHP2, SOS1 и других компонентов сигнального пути.

Большинство этих программ всё ещё находятся на доклинической стадии или в процессе подготовки IND.

Несмотря на то что по срокам развития они пока уступают международным лидерам, таким как MRTX1133 и RMC-9805, китайские компании постепенно переходят от стратегии «догоняющего развития» к стратегии дифференцированных инноваций, уделяя особое внимание комбинированным схемам лечения, механизмам резистентности и новым технологиям регуляции RAS.

Как пациенты могут получить доступ к инновационным препаратам против KRAS G12D?

На сегодняшний день ни один ингибитор KRAS G12D не получил официального разрешения на применение в мире. Поэтому доступ к таким препаратам осуществляется преимущественно через клинические исследования.

Для начала пациенту необходимо пройти молекулярно-генетическое тестирование и подтвердить наличие мутации KRAS G12D.

Наиболее распространённые методы диагностики включают:

● секвенирование нового поколения (NGS);
● генетическое тестирование опухолевой ткани;
● жидкостную биопсию (ctDNA);
● комплексные панели молекулярной диагностики.

Поскольку мутация KRAS G12D часто встречается при раке поджелудочной железы, колоректальном раке, НМРЛ и некоторых опухолях желчевыводящих путей, всё больше международных клинических рекомендаций рекомендуют проведение молекулярного профилирования пациентам с распространёнными формами заболевания для поиска потенциальных возможностей прецизионной терапии.

После подтверждения мутации KRAS G12D пациенты могут совместно с лечащим онкологом рассмотреть следующие варианты:

1. Национальные и международные клинические исследования

На сегодняшний день это наиболее реалистичный и основной способ получения доступа к инновационной терапии KRAS G12D.

В клинической разработке находятся следующие программы:

● MRTX1133;
● RMC-9805;
● INCB161734;
● VS-7375;
● ASP3082 (Setidegrasib);
● ARV-806.

Исследования проводятся при раке поджелудочной железы, колоректальном раке, НМРЛ и других злокачественных опухолях.

Участие в клинических исследованиях даёт пациентам возможность получить доступ к самым современным методам лечения, а также обеспечивает систематическое медицинское наблюдение.

2. Международные многоцентровые исследования

Всё больше программ по KRAS G12D реализуются в формате глобальных многоцентровых исследований.

Исследовательские центры расположены в:

● США;
● Европе;
● Китае;
● Японии;
● Австралии.

Пациенты, соответствующие критериям включения, могут обсудить с врачом возможность участия в таких исследованиях.

3. Программы расширенного доступа (Expanded Access Program)

Для некоторых инновационных препаратов, ещё не получивших регистрацию, компании-разработчики могут открывать программы расширенного доступа или сострадательного применения.

Однако следует учитывать, что большинство проектов KRAS G12D пока находятся на ранних или регистрационных стадиях разработки, поэтому подобные возможности доступны ограниченному числу пациентов и требуют строгого соблюдения медицинских и регуляторных критериев.

4. Постоянное отслеживание новых разработок

Направление KRAS G12D развивается чрезвычайно быстро.

Только в период 2025–2026 годов несколько кандидатов продемонстрировали обнадёживающие ранние клинические результаты, а ряд программ получили статус Fast Track от FDA или перешли к регистрационным исследованиям.

Это означает, что в ближайшие годы могут появиться первые по-настоящему эффективные таргетные препараты для пациентов с мутацией KRAS G12D.

Как пациенты могут получить инновационную терапию KRAS G12D?

На данный момент ни один ингибитор KRAS G12D ещё не одобрен для коммерческого применения.

Поэтому пациентам рекомендуется пройти:

● секвенирование нового поколения (NGS);
● генетическое исследование опухолевой ткани;
● жидкостную биопсию (ctDNA);
● комплексное молекулярное тестирование.

После подтверждения мутации можно дополнительно рассмотреть:

● участие в национальных клинических исследованиях;
● участие в международных многоцентровых программах;
● программы расширенного доступа (Expanded Access Program);
● мониторинг глобальных разработок инновационных препаратов.

Участие в регулируемых клинических исследованиях остаётся основным способом получения доступа к инновационной терапии KRAS G12D.

Компания DengYue Pharma, специализирующаяся на профессиональных фармацевтических услугах и ориентированная на глобальные достижения в лечении онкологических заболеваний, внимательно следит за последними разработками в области сигнальных путей KRAS и RAS-MAPK, а также за противораковыми препаратами нового поколения.

Мы стремимся предоставлять пациентам и медицинским работникам самую актуальную информацию о новых препаратах, данных клинических испытаний и консультационных услугах в фармацевтической сфере, чтобы помочь им своевременно разобраться в новых вариантах лечения.

Заключение

От статуса «недоступной для лекарственного воздействия» мишени до эпохи прецизионной таргетной терапии, от одобрения ингибиторов KRAS G12C до стремительного развития программ KRAS G12D — исследования KRAS переживают один из самых значимых этапов в истории разработки противоопухолевых препаратов.

Для пациентов с раком поджелудочной железы, колоректальным раком и немелкоклеточным раком лёгкого, которые долгое время испытывали нехватку эффективных таргетных методов лечения, ингибиторы KRAS G12D представляют собой не просто новый класс препаратов, а потенциальное начало новой эпохи прецизионной онкологии.

Именно поэтому тема Ингибиторы KRAS G12D совершают прорыв: от KRAS G12C к G12D в ближайшие годы, вероятно, останется одним из центральных направлений мировой онкологической фармацевтики.

FAQ: Ингибиторы KRAS G12D совершают прорыв